Что такое Тирозинемия —
Тирозинемия – заболевание, характеризующееся нехваткой ферментов тирозинаминотрансферазы, 4-гидрокси- фенилпируватдиоксигеназы или фумарилацетоацетатгидролазы в организме.
Но только при нехватке в организме тирозинаминотрансферазы (что означает тирозинемию типа II) клиника болезни зависит от высокого уровня тирозина. Роль в патогенезе заболевания излишнего количество тирозина приу слови нехватки двух других ферментов остается на сегодня неизвестной. Недостаточность других ферментов обмена тирозина сказывается лишь в незначительной мере на уровне тирозина крови.
Приобретенную тирозинемию фиксируют при цинге (поскольку витамин С представляет собой кофермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы), тяжелой печеночной недостаточности, а также при тиреотоксикозе у человека. Тирозинемия типа I наследуется людьми, она относится к аутосомно-рецессивным болезням. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы, который имеет отношение к развитию заболевания, имеет около 30 мутаций.
Тирозинемия бывает трех типов. Первый тип наиболее часто встречается среди скандинавов и французо-канадцев. Есть возможности пренатальной диагностики – определяют в амниотической жидкости сукцинилацетон, исследуют активность фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых случаях делают прямой анализ гена.
Что провоцирует / Причины Тирозинемии:
Тирозинемия типа I
Данное заболевание первого типа вызвано недостаточностью фумарилацетоацетатгидролазы, при этом в сыворотке крови незначительно повышен тирозин. Эти изменения приводят к тяжелым поражениям печени, почек, центральной нервной системы человека. Исследователи предполагают, что это возникает по причине накопления в организме промежуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона.
Патогенез (что происходит?) во время Тирозинемии:
Патофизиология
Последним ферментом в катаболизме тирозина является фумарилацетоацетат гидролаза. Он гидролизирует к фумаровой, янтарной и ацетоуксусной кислотам фумарилацетоацетат. Последний накапливается в клетках проксимального почечного канальца и гепатоцитах, из-за чего возникает окислительный стресс, повреждаются ДНК. Следствие является гибель клеток и неправильная экспрессия гена, что меняет значимые метаболические процессы: глюконеогенез и синтез белка. Увеличение уровня фумарилацетоацетатив подавляет предыдущие стадии катаболизма тирозина, потому последний накапливается в организме человека. Тирозин не имеет токсичных свойств, которые влияли бы на почки или на печень, тем не менее он провоцируют нервные и дерматологические нарушения.
Симптомы Тирозинемии:
Тирозинемия типа I
Симптомы удалось выявить путем наблюдения за заболевшими детьми в канадских семьях французского происхождения. У них заболевание проявляется ярче, чем у детей других национальностей. Клинические проявления можно выявить, только когда ребенку исполнится минимум 2 недели, чаще всего – в возрасте 1 года. При раннем проявлении тирозинемии прогноз хуже, чем при более позднем.
Если у ребенка проявились симптомы в возрасте до 2 месяцев, то на протяжении года у него шанс умереть составляют 60%. Если клиника проявилась после 6 месяцев, то летальность составляет только 4%.
Симптомы тирозинемии связаны, прежде всего, с поражением печени, почек и периферических нервов. Заболевание стартует с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, при которых в организме усиленно распадается боелок. Температура тела в большинстве случаев повышена. Среди ярких симптомов называют:
- раздражительность
- рвоту (в некоторых случаях кровавую)
- гематурию
- мелену
- желтуху
- гепатомегалию
- гипогликемию
- повышение активности трансаминаз в сыворотке
От малыша может ощущаться запах вареной капусты по причине накопления метаболитов метионина в его организме. Криз тирозинемии чаще всего проходит спонтанно, в части случаев происходит развитие печеночной недостаточности, завершающейся смертельным исходом. Между кризами чаще всего фиксируют задержку в развитии, фиксируют нарушения свертывания крови и гепатомегалию.
При достижении ребенком двух лет у него развивается рак печени и цирроз. Карцинома печени при тирозинемии бывает в 37 случаях из 100. Почти у 40 % больных детей с тирозинемией были замечены приступы периферической невропатии, похожие на приступы при острой порфирии. Они могут быть спровоцированы легкими инфекционными заболеваниями, при них фиксируют повышенный тонус мышц, сильная боль в мышцах, выгибание шеи и туловищи из-за гипертонуса, паралитическую непроходимость кишечника и рвоту.
В выше описанном состоянии ребенок может наносить травмы сам себе. В 30% приступов есть паралич мышц и выраженная мышечная слабость. Это может стать причиной дыхательной недостаточности и, как следствие, смертельного исхода. Длительность приступов – от 1 до 7 суток. В эти периоды еще больше растет повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче. Но определению этого соединения в моче не придают большого диагностического и прогностического значения.
Патология почек при тирозинемии проявляется похоже с синдромом Фанкони:
- гиперфосфатурия
- метаболический ацидоз
- витамин Д-резистентный рахит
- гипофосфатемия
УЗИ позволяет выявить нефромегалию и нефрокальциноз в почках. Может быть и гипертрофическая форма кардиомиопатии.
Тирозинемия типа II
Это заболевание принадлежит к аутосомно-рецессивным. Проявляется оно эрозиями роговицы (напоминающими герпес), зонами гиперкератоза на стопах и ладонях, задержкой психического развития. Раньше изменений на коже появляются боль и покраснение глаз, слезоточение и боязнь света. В первые месяцы жизни ребенка появляются повреждения роговицы. Они имеют связь, предположительно, с отложением тирозина.
Кожные симптомы тирозинемии 2 типа проявляются в болезненных очагах гиперкератоза на стопах (без зуда), кончиках пальцев и ладошках, особенно в области возвышения большого пальца. Меньше, чем у половины больных детей, наблюдают умственную отсталость, при которой ребенок наносит себе повреждения.
Тирозинемия типа III
В клинической практике зафиксировано всего 4 случая тирозинемии типа 3. Во всех 4-х случаях были замечены определенные неврологические симптомы, но нельзя сказать, что клиника заболевания была идентичной. Не была подтверждена связь симптомов с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 месяцев, проявлялось, в основном, задержкой развития, приступами атаксии, судорогами, неосторожным поведением. Не были зафиксированы нарушения функций печени и почек.
Диагностика Тирозинемии:
Тирозинемия типа I
Лабораторные методы исследования позволяют выявить резкое повышение активности билирубина, нормоцитарную анемию, повышение активности трансаминаз и а-фетопротеина крови. О повреждении печени еще во внутриутробном периоде говорит повышенное содержание а-фетопротеина в крови пуповины.
Уровень факторов свертывания в крови в значительной части случаев ниже нормы. В сыворотке крови умеренно повышено содержание тирозина и других аминокислот, особенно метионина. Это объясняют вторичным угнетением активности метионинаденозилтрансферазы.
Также анализ крови выявляет:
- гипофосфатемию
- гиперфосфатурию
- аминоацидурию
Рост выведения с мочой 5-аминолевулиновой кислоты объясняется некоторыми исследователями ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы. Для диагностики имеет значение присутствие в крови и моче сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона. Гистологическая картина печени аналогична таковой при неспецифическом циррозе и хроническом гепатите у ребенка. Также фиксируют гиперплазию островковых клеток поджелудочной железы.
Для диагностики тирозинемии важно определение определения активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в эритроцитах, лимфоцитах, биоптатах печени. Насколько тяжело будет проявляться заболевание, зависит, как правило, от остаточной активности этого фермента.
Тирозинемию типа 1 у детей дифференцируют с печеночной недостаточностью и гепатитом, которые могут быть связаны с такими факторами:
- наследственная непереносимость фруктозы
- галактоземия
- атрезия желчных путей
- неонатальный гемохроматоз
- гигантоклеточный гепатит
Тирозинемия типа II
Важна лабораторная диагностика, которая выявляет выраженную гипертирозинемию (20-50 мг%) и тирозинурию. Функции печени и почек в норме, а также в норме концентрация других аминокислот в сыворотке.
Тирозинемия типа III
Для диагностики нужно выявить повышение тирозина плазмы (350- 700 мкМ), наличие 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов в моче (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты) и низкую активность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах печени.
Лечение Тирозинемии:
Тирозинемия типа I
В части случаев эффективна диета без тирозина и фенилаланина. Но всё же в большинстве случаев болезнь продолжает развиваться. Эффективен ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который вводят, параллельно проводя диетотерапию. У больных тирозинемией, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы. Но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении.
Точно не установлено, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.
Тирозинемия типа II
Для лечения важно исключить из рациона продукты с тирозином, чтобы нормализовать биохимические показатели, при этом повреждения кожи проходят быстро. Ребенка важно как модно раньше перевести на такую диету, чтобы совершить профилактику умственной осталости.
Тирозинемия типа III
Из рациона исключают фенилаланин и тирозин, добавляют определенные дозы витамина С, что способствует значительному снижению уровня тирозина. При этом неврологические проявления заболевания остаются теми же, что и до начала лечения. Точно не известно, как наследуется эта патология.
Профилактика Тирозинемии:
Специфических мер профилактики на сегодняшний день не существует.
К каким докторам следует обращаться если у Вас Тирозинемия:
Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Тирозинемии, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору – клиника Euro lab всегда к Вашим услугам! Лучшие врачи осмотрят Вас, изучат внешние признаки и помогут определить болезнь по симптомам, проконсультируют Вас и окажут необходимую помощь и поставят диагноз. Вы также можете вызвать врача на дом. Клиника Euro lab открыта для Вас круглосуточно.
Как обратиться в клинику:
Телефон нашей клиники в Киеве: (+38 044) 206-20-00 (многоканальный). Секретарь клиники подберет Вам удобный день и час визита к врачу. Наши координаты и схема проезда указаны здесь. Посмотрите детальнее о всех услугах клиники на ее персональной странице.
Если Вами ранее были выполнены какие-либо исследования, обязательно возьмите их результаты на консультацию к врачу. Если исследования выполнены не были, мы сделаем все необходимое в нашей клинике или у наших коллег в других клиниках.
У Вас ? Необходимо очень тщательно подходить к состоянию Вашего здоровья в целом. Люди уделяют недостаточно внимания симптомам заболеваний и не осознают, что эти болезни могут быть жизненно опасными. Есть много болезней, которые по началу никак не проявляют себя в нашем организме, но в итоге оказывается, что, к сожалению, их уже лечить слишком поздно. Каждое заболевание имеет свои определенные признаки, характерные внешние проявления – так называемые симптомы болезни. Определение симптомов – первый шаг в диагностике заболеваний в целом. Для этого просто необходимо по несколько раз в год проходить обследование у врача, чтобы не только предотвратить страшную болезнь, но и поддерживать здоровый дух в теле и организме в целом.
Если Вы хотите задать вопрос врачу – воспользуйтесь разделом онлайн консультации, возможно Вы найдете там ответы на свои вопросы и прочитаете советы по уходу за собой. Если Вас интересуют отзывы о клиниках и врачах – попробуйте найти нужную Вам информацию в разделе Вся медицина. Также зарегистрируйтесь на медицинском портале Euro lab, чтобы быть постоянно в курсе последних новостей и обновлений информации на сайте, которые будут автоматически высылаться Вам на почту.
Какие заболевания позволяет выявить скрининг новорожденных
Всем только что родившимся детям берут кровь для скрининговых исследований. Зачем это проводится, и какие заболевания выявляет этот анализ?
Общая характеристика неонатального скрининга
Скрининг новорожденных позволяет как можно раньше обнаружить генетические заболевания для того, чтобы своевременно проводить их лечение или коррекцию. Доказано, что чем раньше удалось поставить правильный диагноз, тем лучше прогноз.
Забор биоматериала для исследования проводится в роддоме максимум в течение 10 дней после рождения (это зависит от общего состояния малыша). Стоит учитывать, что в первые 2 суток (48 часов после родов) анализы могут быть недостоверными, поэтому в это время их не берут.
В качестве биоматериала выступает кровь, которую получают из пяточки малыша. Для этого ее протирают спиртом, делают точечный прокол, при этом первую каплю крови убирают, а на исследование берут следующие. Также в качестве биоматериала может выступать кровь из пальца. Биоматериал наносят на специальный бланк, который после высыхания помещается в конверт и направляется на тестирование.
Стандартный скрининг
Для всех новорожденных стандартными являются 5 исследований, направленных на выявление следующих генетических заболеваний.
1. Фенилкетонурия — это дефицит ферментов, которые принимают участие в метаболизме фенилаланина (аминокислота). В результате это вещество накапливается в мозговой ткани и приводит к появлению судорог и повышенной возбудимости. Для коррекции фенилкетонурии следует исключить из рациона продукты, содержащие фенилаланин.
2. Гипотиреоз — состояние щитовидной железы, при котором снижена ее функция. В лечении с успехом используется заместительная терапия тиреоидными гормонами.
3. Адреногенитальный синдром — наследственная патология, сопровождающаяся нарушенным синтезом кортизола. Для лечения используются гормональные препараты.
4. Муковисцидоз — состояние, при котором слизистая пищеварительного тракта и дыхательной системы образует слишком вязкий секрет. Патогенетического лечения нет, проводится симптоматическая терапия, направленная на предупреждение возможных осложнений. В некоторых странах применяются генные корректоры.
5. Галактоземия — дефицит ферментов, участвующих в метаболизме галактозы. Лечение предполагает соблюдение специальной диеты и симптоматическая терапия.
Расширенный скрининг
В Москве с 2018 года к 5 стандартным исследованиям неонатального скрининга добавились еще 6, т.е. расширенное обследование включает в себя тестирование на 11 заболеваний.
Дополнительные анализы в рамках расширенного скрининга:
1. Недостаточность биотинидазы — невозможность биохимической трансформации биотина (витамина В7). Лечение проводится заместительное — донация витамина В7.
2. Лейциноз — дефект обмена некоторых родственных аминокислот. Нарушается метаболизм валина, лейцина, изолейцина и аллолизолейцина. Лечение основано на соблюдении диеты.
3. Глутаровая ацидурия 1-го типа — заболевание, связанное с генной мутацией. Нарушения затрагивают участок, кодирующий фермент глутарил-КоА-дегидрогеназу. В результате этого в мозге накапливается глутаровая и 3-гидрокси-глутаровая кислота. Лечение основано на диетическом питании.
4. Тирозинемия 1-го типа — ферментная недостаточность, приводящая к поражению печени и почек. Нарушения затрагивают фермент фумарилацетоацетат-гидролазу. Лечение диетическое и прием некоторых препаратов.
5. Метилмалоновая/пропионовая ацидурия — накопление в тканях соответствующих кислот, связанное с недостаточностью метаболизирующих ферментов. Лечение, как правило, проводится диетой.
6. Недостаточность среднецепочной ацилКоА дегидрогеназы жирных кислот — заболевание связано с нарушением механизма окисления жиров в митохондриях. Терапия часто проводится в условиях реанимационного отделения, подразумевает введение специальных растворов. В диете требуется ограничение жиров.
Неонатальный скрининг позволяет как можно раньше поставить диагноз генетических заболеваний и вовремя предпринять необходимые меры.
, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University
Last full review/revision July 2018 by Matt Demczko, MD
- 3D модель (0)
- Аудио (0)
- Боковые панели (0)
- Видео (0)
- Изображения (0)
- Клинический калькулятор (0)
- Лабораторное исследование (0)
- Таблица (1)
Нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина
Заболевание (номер OMIM)
Дефектные белки или ферменты
Дефектный ген или гены (локализация на хромосоме)
Фенилкетонурия (ФКУ), с классическими и легкими формами (261600)
Биохимический профиль: повышение содержания фенилаланина в плазме крови
Клинические признаки: умственная отсталость, поведенческие проблемы
Лечение: ограничение потребления фенилаланина, пищевые добавки тирозина
Дефицит дигидропиридин редуктазы (261630)
Биохимический профиль: повышенный уровень в плазме крови фенилаланина, высокое содержание биоптерина в моче, низкий уровень биоптерина в плазме крови
Клинические признаки: как и при легкой фенилкетонурии, в случае, если дефицит нейромедиатора невыявлен, развивается умственная отсталость, судороги и дистония
Лечение: ограничение потребление фенилаланина, дополнительное потребление тирозина, фолиевой кислоты, замещение нейромедиатора
Дефицит птерин-4 α -карбиноламин-дегидратазы (264070)
Птерин-4 α -карбиноламин-дегидратаза
Биохимический профиль: повышенный уровень фенилаланина в плазме крови, высокое содержание в моче неоптерина и примаптерина, низкоий плазменный уровень биоптерина
Клинические признаки: как и при легкой фенилкетонурии, в случае, если дефицит нейромедиатора невыявлен, развивается умственная отсталость, судороги и дистония
Лечение: ограничение потребление фенилаланина, дополнительное потребление тирозина, фолиевой кислоты, замещение нейромедиатора
Дефицит синтеза биоптерина
ГТФ-циклогидролаза (GCH) (233910)
Биохимический профиль: повышенный уровень плазменного фенилаланина, низкий уровень биоптерина в моче, низкjt (GCH) или высокjt (PTS и SPR) содержание неоптерина в моче
Клинические признаки: как и при легкой фенилкетонурии, в случае, если дефицит нейромедиатора невыявлен, развивается умственная отсталость, судороги и дистония
Лечение: дополнительное потребление тетрагидробиоптерина и нейромедиатора
Сепиаптерин редуктаза (182125)
Биохимический профиль: повышенные тирозина плазмы, повышение в плазме и моче сукцинилацетона
Клинические признаки: цирроз печени, острая печеночная недостаточность, периферическая невропатия, синдром Фанкони
Лечение: диета с ограничением потребления фенилаланина, тирозина и метионина; нитизинон (NTBC); трансплантация печени
Биохимический профиль: повышенное содержание тирозина и фенилаланина в плазме крови
Клинические признаки: умственная отсталость, гиперкератит ладоней и подошв, язвы роговицы
Лечение: диета без фенилаланина и ограничение потребления тирозина
Тирозинемия Тип III (276710)
Биохимический профиль: повышенный уровень тирозина плазмы крови, повышенное содержание производных 4-гидроксифенила в моче
Клинические признаки: задержка развития, судороги, атаксия
Лечение: диета без фенилаланина и ограничение потребления тирозина, дополнительное потребление аскорбиновой кислоты
Биохимический профиль: повышенные уровня фенилаланина и тирозина в плазме крови
Клинические признаки: как правило, возникает у недоношенных детей; в основном протекает бессимптомно
Иногда плохое потребление пищи и летаргия
Лечение: ограничение потребления тирозина и добавление аскорбиновой кислоты только для пациентов с симптомами
4-гидроксифенилпируват диоксигеназный комплекс
Биохимический профиль: легкая гипертирозинемия, повышенный hawkinsin в моче
Клинические признаки: задержка развития, кетоновый метаболический ацидоз
Лечение: диета без фенилаланина и ограничение потребления тирозина, дополнительное потребление аскорбиновой кислоты
Биохимический профиль: повышенные уровня гомогентизиновой кислоты в моче
Клинические признаки: темная моча, охроноз, артрит
Лечение: отсутствует; добавление аскорбата для уменьшения пигментации
Биохимический профиль: нет аномалий содержания аминокислот в плазме и моче, тирозиназа отсутствует (IA) или ее активность снижена (IB)
Клинические признаки: отсутствует (IA) или снижено содержание (IB) пигмента в коже, волосах, радужной оболочке и сетчатке, нистагм, слепота, рак кожи
Лечение: защита кожи и глаз от актинического излучения
*Ген был идентифицирован, и молекулярная основа была установлена.
OMIM = интерактивное менделеевское наследование у мужчин (см. OMIM database).
Транзиторная тирозинемия новорожденного
Транзиторная незрелость метаболических ферментов, в частности диоксигеназы 4-гидроксифенилпировиноградной кислоты, иногда приводит к повышению уровней тирозина в плазме (как правило, у недоношенных детей, особенно получающих диету с высоким содержанием белка); метаболиты могут выявляться при рутинном скрининге новорожденных на фенилкетонурию(ФКУ).
Большинство младенцев симптомов не имеют, но у некоторых возникают вялость и плохой аппетит.
Тирозинемия отличается от ФКУ повышенным уровнем тирозина плазмы.
В большинстве случаев проходит спонтанно. Пациентам с симптомами нужно ограничивать потребление тирозина (2 г/кг/день) и давать витамин С по 200–400 мг перорально 1 раз/день.
Тирозинемия типа I
Это расстройство является аутосомно-рецессивным признаком, обу-словленным дефицитом фумарилацетоацетат гидроксилазы – фермента, важного для метаболизма тирозина.
Заболевание может проявляться острой печеночной недостаточностью в неонатальный период или как безболезненный субклинический гепатит, болезненные периферические нейропатии и расстройства почечных канальцев (например, нормальный метаболический ацидоз с анионным промежутком, гипофосфатемия, витамин D-резистентный рахит) у детей более старшего возраста. У детей, которые не умирают от ассоциированной печеночной недостаточности в младенчестве, имеется значительный риск развития рака печени.
Диагноз тирозинемии I типа предполагается на основании повышенных уровней тирозина в плазме; это подтверждается генетическом тестированием или высоким уровнем сукцинилацетона в плазме или моче и низкой активностью гидроксилазы фумарилацетоацетата в клетках крови или в образцах печени при биопсии. Лечение нитизонином (NTBC) эффективно при эпизодах обострения и замедляет прогрессирование.
Рекомендуется диета с низким потреблением фенилаланина и тирозина. Трансплантация печени эффективна.
Тирозинемия типа II
Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом тирозин трансаминазы.
Накопление тирозина вызывает образование язв на коже и роговице. Вторичное повышение уровня фенилаланина, хотя и незначительное, без лечения может привести к психоневрологическим расстройствам.
Диагноз тирозинемии II типа ставится на основании повышенного тирозина в плазме, отсутствия сукцинилацетона в плазме или моче и генетическое тестирование; измерения сниженной активности фермента при биопсии печени обычно не требуется.
Это заболевание легко лечится легким или умеренным ограничением фенилаланина и тирозина в диете.
Алкаптонурия
Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное дефицитом оксидазы гомогентизиновой кислоты; продукты окисления гомогентизиновой кислоты накапливаются в темнеющей коже и кристаллизуются в суставах.
Состояние обычно диагностируется у взрослых и обусловливает темную пигментацию кожи (охроноз) и артрит. Моча становится темной при контакте с воздухом из-за продуктов окисления гомогентизиновой кислоты. Диагностика алкаптонурии состоит в нахождении повышенных уровней гомогентизиновой кислоты в моче ( > 4-8 г/24 ч).
Нет эффективного лечения алкаптонурии, но пероральный прием аскорбиновой кислоты по 1 г перорально 1 раз/день может уменьшить осаждение пигмента путем увеличения почечной экскреции гомогентизиновой кислоты.
Глазокожный альбинизм
Дефицит тирозиназы приводит к отсутствию пигментации в коже и сетчатке, в результате чего значительно повышается риск развития рака кожи и потери зрения. Часто выявляют нистагм, светобоязнь является общим признаком.